Епифань была основана как деревянная крепость в 1566 или 1567 году (по другим данным в 1578 году) князем Иваном Мстиславским, двоюродным племянником Ивана Грозного. Крепость была с высокой сторожевой башней и теремами, а также несколько храмов на посаде. Здесь располагается осадный гарнизон численностью более 700 бойцов — пушкарей, стрельцов, пищальников, затинщиков, воротников, плюс значительное количество казаков. Епифань стала одним из сильнейших опорных пунктов оборонительной линии России против Крыма. Епифань нередко подвергалась набегам татар (в последний раз — в 1659 году). Жители Епифани активно участвовали в восстании Болотникова.

В 1665 году епифанским воеводой был Григорий Жохов.

В годы правления Петра I рядом с Епифанью строился Ивановский канал, который должен был соединить бассейны Дона и Волги, был построен ряд шлюзов, в городе было открыто адмиралтейство, но затем эта идея была оставлена в связи с недостатком воды для пропуска судов (эти события нашли своеобразное отражение в повести Андрея Платонова «Епифанские шлюзы»).

С 1777 года Епифань — уездный город Епифанского уезда Тульского наместничества (с 1796 года — Тульская губерния).

28 октября (13 октября по ст. ст.) 1914 года была открыта Епифанская учительская семинария, вторая в Тульской губернии. Семинария затем была преобразована в Епифанское педагогическое училище, просуществовавшее до 1979 года.

В 1924 году Епифань становится центром Епифанского района Богородицкого уезда вместо упразднённого Епифанского уезда.

В 1926 году город переведён в разряд сёл.

11 сентября 1938 года Епифань отнесена к категории рабочих посёлков.

В 1958 году был ликвидирован Епифанский район.

С 2006 года посёлок образовывал городское поселение «рабочий посёлок Епифань» в составе Кимовского района.

В 2011 году Епифань стала сельским посёлком. В результате объединения муниципальных образований Епифанское и Бучальское в 2013 году создано сельское поселение Муниципальное образование Епифанское с административным центром в посёлке Епифань.

Посёлок входит в Перечень исторических городов России.